时隔一个多月，加强委托生产药品上市持有人监管工作的正式文件终于出炉。正式征求意见稿与网传征求意见稿相比，有何差异？又透露出了哪些信号？在吸纳了行业声音后，国家药监局做了哪些调整？与产业实际发展如何相结合？

(资料图片仅供参考)

一双悬垂一月有余的“靴子” 终于落地了。

在千呼万唤中，5月24日，《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》正式出炉。

▲截图来自国家药监局

早在4月初，业内就曾流传出一份内部征求中的征求意见稿。网传文件写道“除疫苗、血液制品以外的其他生物制品、多组分生化药、中药注射剂，持有人应当具备自行生产能力；产能不足、需要增加委托生产地址的，应当严格按照药品上市后变更管理办法的规定办理。”

一石激起千层浪，对这份文件最大的争议聚焦于“持有人应当具备自行生产能力”一言，一时间引发业界、学界、政界不少讨论和争议。

E药经理人对此也做了持续跟踪报道。 在采访的众多药企及政策研究者认为，虽然生物制药领域确实存在技术壁垒高，质量安全性分外重要，而一些创新药企的全生命周期管理能力确实存在极大提升空间，但也不适合在此时强制要求“应当具备自行生产能力”。

不少医药人在焦急中等待官宣，不知等待自己的是何种判决。

时隔一个多月，这份正式文件终于出炉。正式意见稿与网传征求意见稿相比，有何差异？又透露出了哪些信号？在吸纳了行业声音后，国家药监局做了哪些调整？这份征求意见稿又是如何与产业实际发展相结合的？

E药经理人对比两份文件来看， 最大的差异便在于取消了对除疫苗、血液制品外的生物制品持有人自行生产能力的强制要求，但同时也对其做了更为详细的强化委托生产的质量管理要求。

对具备自行生产能力“松了口”

对比两份文件来看， 最大的差异在于，对生物制品（疫苗、血液制品除外）持有人是否应当具备自行生产能力界定有了改变。

在4月网传文件中，表述如下：“除疫苗、血液制品以外的其他生物制品、多组分生化药、中药注射剂，持有人应当具备自行生产能力；产能不足、需要增加委托生产地址的，应当严格按照药品上市后变更管理办法的规定办理。”

而在今日公布的正式文件中，这一条则改成了“中药注射剂、多组分生化药的持有人应当具备自行生产能力；鼓励生物制品（疫苗、血液制品除外）持有人具备自行生产能力。产能不足、需要增加委托生产地址的，应当严格按照药品上市后变更管理办法的规定办理。”

“应当”变成了“鼓励”，则意味着对除疫苗、血液制品外的生物制品持有人自行生产能力不再做强制要求 。这一改变与产业实际发展现状或更为契合。

实际上，早年间，Biotech一股脑地建厂扩张，但在资本寒冬下，资本寒冬下关厂卖地，现金流愈发吃紧，在如此需要“勒紧裤腰带”的生存之际，再谈自建生产能力，无异于让本就背负巨大融资与经营压力的生物技术公司雪上加霜。

彼时，在网传文件传出之际，有创始人直言，“如果征求意见稿不改，无疑会对中国的医药创新带来重创。”这位Biotech公司创始人的焦虑也是大多数Biotech的焦虑，“已经是资本寒冬了，如果必须拿出一部分钱来建厂、买设备，有的公司可能会被逼到绝境。”

此举不单对Biotech有影响，同时对于处在快速扩张期的CDMO行业而言，也有不小“杀伤力”。不难想象，当原本的“客户”不再需要委托生产，已经扩张的产能也将闲置。若每个持有人都要具备自行生产的能力，可以预见，未来数年内将新增上百家制药工厂，资源出现冗余也不可避免。

上海市锦天城律师事务所资深律师刘婷婷认为，若要求相关医药领域MAH具备自行生产能力，将严重影响我国创新药的发展速度，打击创新药企业的研发积极性，也将导致目前已形成规模化效应的CDMO企业受到巨大打击，与创新药行业专业化分工发展趋势背道而驰，同时也将对医药行业投资人造成一定的损失，进而引发一系列行业和法律问题，其风险远大于监管效益。

或许是国家局也听到了越来越多的行业声音，考虑到当前产业的发展实际现状，正式官宣的征求意见稿中将自备产能文件做了修改。

强化委托生产质量管理要求更细更严了

虽然征求意见稿在“具备自行生产能力”这个方面“松了口”，但强化委托生产质量管理要求没有降低，而是做了非常细致的严格要求。

文件中这样写道“要求生物制品（疫苗、血液制品除外）、中药注射剂、多组分生化药委托生产的，持有人要建立覆盖生产用原料（包括生物材料、中药材、中药饮片、中药提取物、动物来源的原材料等）等环节的全过程质量管理体系； 持有人要每年对生产用原料的供应商进行现场审核 ，涉及多场地生产的，应当确保各场地生产用原料的产地、来源、供应商和质量标准等一致；持有人应当对关键物料、中间产品（原液）、成品开展定期抽样检验，原则上每生产10批次，关键物料、中间产品（原液）、成品至少抽样检验1批次。每半年生产不足10批次的，关键物料、中间产品（原液）、成品要抽样检验1批次；相关要求应当在质量协议中明确。”

可以看到，具体到持有人对生产用原料的供应商进行现场审核的时间以及对关键物料等开展定期抽样检验的批次数量等要求。

与此同时，正式文件还提及生物制品（疫苗、血液制品除外）、中药注射剂、多组分生化药委托生产的，持有人要根据生产规模，选派具有相关领域生产质量管理工作经历、熟悉产品生产工艺和质量控制的人员入驻受托生产企业，对产品生产管理、质量管理进行现场指导和监督，确保生产工艺、质量标准等要求落实到位。派驻人员相关职责应当在质量协议中予以明确。

此外，征求意见稿还提及，持有人可以委托制剂品种的受托生产企业进行检验，但应当对受托方的检验能力进行现场考核，必要时对批检验记录进行审核，并开展实验室能力比对或检验数据比对等验证工作。对于同一生产线生产其他产品的，持有人应当排查交叉污染风险，必要时根据风险评估情况设置相关检验项目。 原则上，持有人不得再委托第三方检验 ；但特殊检验项目、检验项目涉及专业检验设备且设备使用频次较少的，可以委托具有资质的第三方检验机构进行检验；持有人应当对第三方检验机构资质和能力进行审核，与之签订委托检验协议，并向持有人所在地省级药品监督管理部门报告。

为什么有这个改变？

这与此前MAH政策试行过程中暴露出来的问题不无相关。从现实情况来看，不具备自行生产能力的MAH，在委托生产中存在不能对药品全流程质量控制的情况，尤其是随着越来越多研究型企业的出现，管理层缺乏对药品生产、质量管理、上市放行及药物警戒的经验，对自身应承担的药品全生命周期责任也存在认识不足，缺乏监督受托生产企业履行生产责任的能力以及自身履行产品上市放行责任的能力。

这一现象也引发了监管部门和学术界的共同“吐槽”。一位知情业内人士向E药经理人透露，一家Biotech超过半年才建成符合药监部门要求的全生命周期管理能力，这也导致其药品上市窗口期时间错开，销量受到影响。

从MAH制度实行多年的实际情况来看，作为委托方的创新药企即使建立起完整的药品质量监督管理体系，尚不一定能够实行自身监督管理的权利，更有创新药企曾“抱怨”委托方与受托方的“不平等”是产业中常出现的情况，尤其当委托方是规模较小的研发型企业，而受托方是大型CDMO时，想要对受托方生产线进行监督管理，话语权往往不在委托方手中。

如果从这个层面来考虑，药监部门“针对Biotech是否应当具备自行生产能力”展开的讨论，所希望达成的结果也许是“将药品质量严格控制在MAH自己手里，进而明确责任、对药品质量实现强监管”。

但从目前的产业现状来看，大量的Biotech公司都陷入一级市场普遍遇冷、二级市场股价持续低迷，甚至账上的现金流不足以支撑管线研发的泥潭中，又何谈自建生产能力呢？对此，有行业观点认为，是否建立自行生产的能力，应当由持有人根据自身发展情况来决定，而不是从政策层面来要求。持有人要对药品生命周期全流程有把控或较为重要。